Supresión cromosómica 22q11

Síndrome de supresión 22q11

El síndrome de supresión 22q11 es el segundo trastorno cromosómico más común (detrás del síndrome de Down), y el síndrome de supresión intersticial más común. Este síndrome fenotípicamente variable incluye un espectro de trastornos que afectan a las estructuras asociadas con el desarrollo del cuarto arco branquial y la migración de las células de la cresta neural (por ejemplo, los grandes vasos del corazón, la orofaringe, la línea media facial, el timo y las glándulas paratiroides). Clínicamente, los pacientes con 22q11DS presentan una variedad de hallazgos, incluyendo deficiencias cognitivas, anomalías cardíacas, hipocalcemia, dismorfología facial característica y aplasia tímica/paratiroidea (Emanuel et al., 2001). Originalmente descrito como varios síndromes de enfermedad fenotípicamente distintos antes de la elucidación de su etiología molecular común, el 22q11DS incluye el VCFS, el síndrome de DiGeorge y el síndrome facial de anomalía conotruncal. En ∼ 85% de los casos, se pierden aproximadamente 3 megabases de ADN, debido a la desalineación de las cromátidas durante la meiosis, que es común en la región 22q11 debido a la presencia de regiones de repetición de baja copia (LCR) de secuencia altamente similar. Otro ∼ 10% de los casos presentan una pérdida de aproximadamente 1,5 megabases, y el resto de los casos muestran una variedad de deleciones más pequeñas. La región de 3 megabases contiene más de 30 genes (Yamagishi, 2002). Las deleciones observadas en el 22q11DS suelen producirse de novo (∼ 90% de los casos), pero el síndrome también puede presentarse como un trastorno autosómico dominante debido a la herencia de una deleción de un progenitor no diagnosticado previamente (es decir, (Vogels y Fryns, 2002).

Después de un informe inicial de psicosis de inicio temprano en pacientes con SLCV (Shprintzen et al., 1992), Pulver y sus colegas (1994c) describieron síntomas psiquiátricos en adultos con SLCV y en una cohorte de pacientes con SCZ (Karayiorgou et al., 1995). En este último estudio se identificaron dos casos no diagnosticados previamente en 200 pacientes, en los que se verificó mediante FISH que eran portadores de deleciones 22q11. Estos hallazgos, junto con informes anteriores de vinculación sugestiva en 22q12 (Pulver et al., 1994b), sugirieron que un gen o genes en la región 22q11DS podrían contribuir al riesgo de SCZ.

Como ya se ha señalado, el 22q11DS no diagnosticado previamente ocurre en una pequeña proporción de pacientes con SCZ de inicio en la edad adulta (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), y en una proporción mayor de pacientes con inicio del SCZ durante la infancia (Usiskin et al., 1999). Curiosamente, muchos de los déficits cognitivos observados en el SCZ, como el deterioro de la función ejecutiva y atencional y la memoria de trabajo verbal, también están deteriorados en los pacientes con 22q11DS (Woodin et al., 2001), y las pruebas sugieren que un deterioro de dichas capacidades cognitivas en la adolescencia tardía puede ser un presagio de enfermedad psicótica en los pacientes con 22q11DS (Gothelf et al., 2005).

Dada la fuerte asociación, en ambas direcciones, entre los trastornos del espectro SCZ y el 22q11DS, los clínicos que trabajen con enfermedades psicóticas deberían considerar la consulta con un genetista clínico cuando los pacientes psicóticos se presenten con evidencia clínica consistente con el 22q11DS, como facies dismórfica, baja estatura, paladar hendido, defectos estructurales cardíacos o baja hormona paratiroidea (Bassett y Chow, 1999). En opinión de los autores, la evaluación del SCZ de inicio en la infancia debe incluir siempre la consulta con un genetista clínico, el análisis del cariotipo y la FISH para el 22q11DS, ya que los niños con SCZ presentan tasas notablemente altas de 22q11DS y otras anomalías cromosómicas (Usiskin et al., 1999). Establecer un diagnóstico de 22q11DS en un paciente con SCZ puede tener un impacto significativo en la atención del paciente, ya que algunas características de 22q11DS, sobre todo la hipocalcemia, pueden complicar el tratamiento de los pacientes con medicamentos antipsicóticos, muchos de los cuales reducen el umbral de convulsiones. El calcio ionizado bajo puede exacerbar ese riesgo de forma sustancial.

COMT, que codifica la enzima catecolamina-catabólica catecol-O-metiltransferasa (COMT), se sitúa en la región de deleción 22q11DS. Este locus suscitó un gran interés debido a su posible papel en la regulación de la transmisión sináptica mediada por las catecolaminas, especialmente la dopamina. Se espera que los pacientes con 22q11DS, al ser portadores de una sola copia del gen, expresen menos enzima COMT, lo que conduce, en teoría, a elevaciones de los niveles de dopamina, que a su vez podrían situar a los pacientes en un mayor riesgo de psicosis.

Lachman et al. (1996) describieron una variante funcional común en la COMT, denominada val108/158met (rs4680), porque la variante cambia el aminoácido previsto en las posiciones 158 o 108 de las formas unida a la membrana y soluble de la enzima, respectivamente. El alelomorfo que contiene metionina es térmicamente inestable a temperaturas fisiológicas, lo que resulta en una disminución de tres a cuatro veces en la actividad de la enzima (Lachman et al., 1996). Se han realizado muchos estudios de asociación del SCZ y la variante val158/108met. Los resultados de esos estudios son, en el mejor de los casos, contradictorios, con al menos ocho estudios que afirman tener evidencia de asociación entre el SCZ y el alelo val, pero otros tantos con resultados negativos, y uno con asociación al alelo met. Se han publicado varios meta-análisis que examinan si el val158/108met se asocia con el riesgo de SCZ. Glatt et al. (2003) no encontraron pruebas que apoyaran una asociación en los estudios de casos y controles, y sólo pruebas débiles en los estudios basados en la familia, mientras que Munafo y sus colegas (2005) no encontraron pruebas de una asociación. Las razones de estas inconsistencias incluyen: (1) el tamaño relativamente pequeño de muchos estudios, por lo que la potencia para detectar la asociación era baja, especialmente a la luz de las diferencias muy modestas observadas en las frecuencias alélicas entre los casos y los controles (∼ 5-8%); (2) existe una variación poblacional sustancial de la frecuencia alélica del val158met, por lo que la estructura poblacional oculta (estratificación étnica) podría ocultar las pequeñas diferencias entre casos y controles.

Un gran análisis de asociación de casos y controles del SCZ, que encontró evidencia altamente significativa de asociación entre haplotipos específicos en COMT y SCZ (Shifman et al., 2002), se realizó en una muestra de individuos judíos asquenazíes de Israel. El estudio descubrió que, aunque había un grado moderado de asociación entre val158met y SCZ, el haplotipo asociado principal (G en el SNP rs737865, en el intrón 1 de la COMT, y G en el rs165599 en la región 3′) no incluía val158met. Así, dos SNP comunes, uno aguas arriba (rs737865) y el otro en la región 3′ no traducida (3′-UTR) (rs165599), se asociaron más fuertemente con el SCZ en ese estudio que el val158met. Bray et al. (2003) descubrieron que el haplotipo asociado a la ZEC que informaron Shifman et al. (2002) se asocia con una expresión reducida del ARNm de la COMT en el cerebro humano, aunque ese haplotipo contiene el alelo val de alta actividad en val158met. Esta observación sugiere fuertemente que otras variantes funcionales aún no identificadas en la COMT modulan el riesgo de SCZ. Sin embargo, otro estudio que incluye el mayor estudio individual de COMT (que incluye casi 1200 casos) no encontró evidencia de asociación en ninguna de las muestras al locus val158met ni a ninguno de los marcadores o haplotipos de Shifman (Williams et al., 2005).

Un análisis de los patrones de metilación del promotor que impulsa la transcripción de la forma unida a la membrana de la COMT (la forma predominante en el cerebro), en cerebros postmortem de controles, pacientes esquizofrénicos y pacientes bipolares, encontró una hipometilación relacionada con el diagnóstico, especialmente en el lóbulo frontal izquierdo, una región del cerebro casi ciertamente implicada en múltiples aspectos de los déficits sociales y cognitivos en el SCZ (Abdolmaleky et al., 2006). Esta observación sugiere que algunos de los resultados inconsistentes en el análisis de asociación de la COMT pueden reflejar complejidades derivadas de la regulación epigenética diferencial de la expresión de la COMT. Curiosamente, cuando se examinaron las cantidades relativas de ARNm, la hipometilación parecía favorecer la expresión del alelomorfo val de la proteína.

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