Délétion chromosomique 22q11

Syndrome de délétion 22q11

Le syndrome de délétion 22q11 est le deuxième trouble chromosomique le plus fréquent (derrière le syndrome de Down), et le syndrome de délétion interstitielle le plus fréquent. Ce syndrome phénotypiquement variable comprend un spectre de troubles affectant les structures associées au développement du quatrième arc branchial et à la migration des cellules de la crête neurale (par exemple, les grands vaisseaux du cœur, l’oropharynx, la ligne médiane du visage, le thymus et les glandes parathyroïdes). D’un point de vue clinique, les patients atteints du syndrome 22q11DS présentent une variété de résultats, notamment des déficiences cognitives, des anomalies cardiaques, une hypocalcémie, une dysmorphologie faciale caractéristique et une aplasie thymique/parathyroïdienne (Emanuel et al., 2001). Décrit à l’origine comme plusieurs syndromes pathologiques phénotypiquement distincts avant l’élucidation de leur étiologie moléculaire commune, le 22q11DS comprend le VCFS, le syndrome de DiGeorge et le syndrome du visage de l’anomalie conotronculaire. Dans ∼ 85 % des cas, environ 3 mégabases d’ADN sont perdues, en raison d’un mauvais alignement des chromatides au cours de la méiose, ce qui est fréquent dans la région 22q11 en raison de la présence de régions à faible répétition de copies (LCR) de séquence très similaire. Un autre ∼ 10 % des cas présentent une perte d’environ 1,5 mégabases, et le reste des cas présentent une variété de plus petites délétions. Plus de 30 gènes sont contenus dans la région de 3 mégabases (Yamagishi, 2002). Les délétions observées dans le 22q11DS se produisent généralement de novo (∼ 90 % des cas), mais le syndrome peut également se présenter comme un trouble autosomique-dominant en raison de l’héritage d’une délétion d’un parent non diagnostiqué auparavant (c’est-à-dire,

Après un premier rapport sur une psychose à début précoce chez des patients atteints de VCFS (Shprintzen et al., 1992), Pulver et ses collègues (1994c) ont décrit des symptômes psychiatriques chez des adultes atteints de VCFS et dans une cohorte de patients vérifiés pour SCZ (Karayiorgou et al., 1995). Cette dernière étude a identifié deux cas non diagnostiqués auparavant chez 200 patients, vérifiés par FISH comme porteurs de délétions 22q11. Ces résultats, ainsi que les rapports antérieurs de liaison suggestive à 22q12 (Pulver et al., 1994b), ont suggéré qu’un ou plusieurs gènes dans la région 22q11DS pourraient contribuer au risque de SCZ.

Comme nous l’avons déjà noté, un 22q11DS non diagnostiqué auparavant se produit chez une petite proportion de patients atteints de SCZ à l’âge adulte (Karayiorgou et al, 1995 ; Arinami et al., 2001), et dans une plus grande proportion de patients dont la ZSC est apparue pendant l’enfance (Usiskin et al., 1999). Il est intéressant de noter que bon nombre des déficits cognitifs observés dans la ZSC, tels que l’altération des fonctions exécutives et attentionnelles et de la mémoire de travail verbale, sont également altérés chez les patients atteints de 22q11DS (Woodin et al., 2001), et des données suggèrent qu’un déclin de ces capacités cognitives à la fin de l’adolescence peut être un signe avant-coureur de la maladie psychotique chez les patients atteints de 22q11DS (Gothelf et al, 2005).

Etant donné la forte association, dans les deux sens, entre les troubles du spectre SCZ et le 22q11DS, les cliniciens travaillant sur la maladie psychotique devraient envisager de consulter un généticien clinique lorsque les patients psychotiques présentent des signes cliniques compatibles avec le 22q11DS, tels que des faciès dismorphes, une petite taille, une fente palatine, des défauts structurels cardiaques ou une faible hormone parathyroïdienne (Bassett et Chow, 1999). Selon les auteurs, le bilan de la ZSC de l’enfance devrait toujours inclure la consultation d’un généticien clinique, l’analyse du caryotype et la FISH pour le 22q11DS, car les enfants atteints de ZSC présentent des taux remarquablement élevés de 22q11DS et d’autres anomalies chromosomiques (Usiskin et al., 1999). L’établissement d’un diagnostic de 22q11DS chez un patient atteint de SCZ peut avoir un impact significatif sur les soins du patient, car certaines caractéristiques du 22q11DS, notamment l’hypocalcémie, peuvent compliquer le traitement des patients avec des médicaments antipsychotiques, dont beaucoup abaissent le seuil des crises. Un calcium ionisé bas peut exacerber ce risque de manière substantielle.

COMT, codant pour l’enzyme catécholamine-catabolique catéchol-O-méthyltransférase (COMT), se cartographie sur la région de délétion 22q11DS. Ce locus a suscité un grand intérêt en raison de son rôle potentiel dans la régulation de la transmission synaptique médiée par les catécholamines, en particulier la dopamine. Les patients atteints de 22q11DS, parce qu’ils ne portent qu’une seule copie du gène, sont censés exprimer moins d’enzyme COMT, ce qui conduit, en théorie, à des élévations des niveaux de dopamine, ce qui pourrait à son tour exposer les patients à un risque accru de psychose.

Lachman et al. (1996) ont décrit une variante fonctionnelle commune à la COMT, appelée val108/158met (rs4680), parce que la variante change l’acide aminé prédit aux positions 158 ou 108 des formes membranaires et solubles de l’enzyme, respectivement. L’allélomorphe contenant de la méthionine est thermiquement instable aux températures physiologiques, ce qui entraîne une diminution de trois à quatre fois de l’activité de l’enzyme (Lachman et al., 1996). De nombreuses études d’association entre la SCZ et la variante val158/108met ont été menées. Les résultats de ces études sont, au mieux, mitigés, avec au moins huit études affirmant la preuve d’une association entre SCZ et l’allèle val, mais autant avec des résultats négatifs, et une avec une association à l’allèle met. Plusieurs méta-analyses ont été publiées pour examiner si l’allèle val158/108met est associé au risque de SCZ. Glatt et al. (2003) n’ont trouvé aucune preuve d’une association dans les études cas-témoins, et seulement des preuves faibles dans les études familiales, tandis que Munafo et ses collègues (2005) n’ont trouvé aucune preuve d’une association. Les raisons de ces incohérences sont les suivantes : (1) la taille relativement petite de nombreuses études, de sorte que la puissance de détection de l’association était faible, en particulier à la lumière des différences très modestes observées dans les fréquences alléliques entre les cas et les contrôles (∼ 5-8%) ; (2) il existe une variation substantielle dans la population de la fréquence allélique de val158met, et donc la structure occulte de la population (stratification ethnique) pourrait masquer les petites différences entre les cas et les contrôles.

Une vaste analyse d’association cas-témoins de la SCZ, qui a trouvé des preuves hautement significatives d’une association entre des haplotypes spécifiques à COMT et la SCZ (Shifman et al, 2002), a été menée sur un échantillon de personnes juives ashkénazes d’Israël. L’étude a révélé que, bien qu’il y ait un degré modéré d’association entre val158met et SCZ, l’haplotype associé principal (G au SNP rs737865, dans l’intron 1 de COMT, et G au rs165599 dans la région 3′) ne comprenait pas val158met. Ainsi, deux SNP communs, l’un en amont (rs737865) et l’autre dans la région 3′ non traduite (3′-UTR) (rs165599), étaient plus fortement associés à la SCZ dans cette étude que le val158met. Bray et al. (2003) ont constaté que l’haplotype associé à la SCZ rapporté par Shifman et al. (2002) est associé à une expression réduite de l’ARNm de la COMT dans le cerveau humain, même si cet haplotype contient l’allèle val de haute activité à val158met. Cette observation suggère fortement que d’autres variantes fonctionnelles de la COMT, non encore identifiées, modulent le risque de SCZ. Cependant, une autre étude portant sur la plus grande étude unique de COMT (incluant près de 1200 cas) n’a trouvé aucune preuve d’association dans l’un ou l’autre échantillon au locus val158met ou à l’un des marqueurs ou haplotypes de Shifman (Williams et al, 2005).

Une analyse des schémas de méthylation du promoteur conduisant la transcription de la forme membranaire de la COMT (la forme prédominante dans le cerveau), dans des cerveaux post-mortem de témoins, de patients schizophrènes et de patients bipolaires, a révélé une hypométhylation liée au diagnostic, en particulier dans le lobe frontal gauche, une région du cerveau presque certainement impliquée dans de multiples aspects des déficits sociaux et cognitifs de la ZSC (Abdolmaleky et al., 2006). Cette observation suggère que certains des résultats incohérents de l’analyse d’association du COMT peuvent refléter des complexités découlant d’une régulation épigénétique différentielle de l’expression du COMT. Il est intéressant de noter que lorsque les quantités relatives d’ARNm ont été examinées, l’hypométhylation semblait favoriser l’expression de l’allélomorphe val de la protéine.

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