Chromosome Deletion 22q11

Zespół delecji 22q11

Zespół delecji 22q11 jest drugim co do częstości występowania zaburzeniem chromosomalnym (po zespole Downa) i najczęstszym zespołem delecji śródmiąższowych. Ten fenotypowo zmienny zespół obejmuje spektrum zaburzeń dotyczących struktur związanych z rozwojem czwartego łuku gałęziowego i migracją komórek grzebienia nerwowego (np. wielkie naczynia serca, ustno-gardło, linia środkowa twarzy, grasica, gruczoły przytarczyczne). Klinicznie, pacjenci z 22q11DS wykazują różnorodne objawy, w tym zaburzenia poznawcze, nieprawidłowości serca, hipokalcemię, charakterystyczną dysmorfologię twarzy oraz aplazję grasicy i przytarczyc (Emanuel i in., 2001). Zespół 22q11DS, pierwotnie opisywany jako kilka fenotypowo odrębnych zespołów chorobowych przed ustaleniem ich wspólnej etiologii molekularnej, obejmuje VCFS, zespół DiGeorge’a i zespół twarzowej anomalii konotrunalnej. W ∼ 85% przypadków dochodzi do utraty około 3 megabaz DNA w wyniku nieprawidłowego ułożenia chromatyd podczas mejozy, co jest częste w regionie 22q11 ze względu na obecność regionów o niskim poziomie powtórzeń kopii (low-copy repeat – LCR) o bardzo podobnej sekwencji. Kolejne ∼ 10% przypadków wykazuje utratę około 1,5 megabajta, a w pozostałej części przypadków obserwuje się szereg mniejszych delecji. Ponad 30 genów znajduje się w regionie 3 megabaz (Yamagishi, 2002). Delecje obserwowane w 22q11DS zazwyczaj występują de novo (∼ 90% przypadków), ale zespół może również występować jako zaburzenie autosomalne-dominujące z powodu dziedziczenia delecji od wcześniej niezdiagnozowanego (tj, Po wstępnym doniesieniu o psychozie o wczesnym początku u pacjentów z VCFS (Shprintzen i in., 1992), Pulver i współpracownicy (1994c) opisali objawy psychiatryczne u dorosłych z VCFS oraz w kohorcie pacjentów, u których stwierdzono SCZ (Karayiorgou i in., 1995). W tym ostatnim badaniu zidentyfikowano dwa wcześniej nierozpoznane przypadki w grupie 200 pacjentów, u których za pomocą FISH zweryfikowano obecność delecji 22q11. Wyniki te, wraz z wcześniejszymi doniesieniami o sugestywnym powiązaniu w 22q12 (Pulver i in., 1994b), sugerowały, że gen lub geny w regionie 22q11DS mogą przyczyniać się do ryzyka SCZ.

Jak już wspomniano, wcześniej niezdiagnozowany 22q11DS występuje u niewielkiego odsetka pacjentów z SCZ o początku dorosłym (Karayiorgou i in., 1995; Arinami et al., 2001), i u większej części pacjentów z początkiem SCZ w dzieciństwie (Usiskin et al., 1999). Co ciekawe, wiele deficytów poznawczych obserwowanych w SCZ, takich jak upośledzenie funkcji wykonawczych i uwagi oraz werbalnej pamięci operacyjnej, jest również upośledzonych u pacjentów z 22q11DS (Woodin i in., 2001), a dowody sugerują, że spadek takich zdolności poznawczych w późnym okresie dojrzewania może być zwiastunem choroby psychotycznej u pacjentów z 22q11DS (Gothelf i in., 2005).

Zważywszy na silny związek, w obu kierunkach, między zaburzeniami ze spektrum SCZ a 22q11DS, klinicyści zajmujący się chorobami psychotycznymi powinni rozważyć konsultację z genetykiem klinicznym, gdy pacjenci z zaburzeniami psychotycznymi występują z klinicznymi dowodami zgodnymi z 22q11DS, takimi jak twarz dysmorficzna, niski wzrost, rozszczep podniebienia, wady strukturalne serca lub niski poziom hormonu przytarczyc (Bassett i Chow, 1999). Zdaniem autorów badania nad dziecięcym SCZ powinny zawsze obejmować konsultację z genetykiem klinicznym, analizę kariotypu i FISH w kierunku 22q11DS, ponieważ dzieci z SCZ wykazują niezwykle wysoki odsetek 22q11DS i innych nieprawidłowości chromosomowych (Usiskin i wsp., 1999). Ustalenie rozpoznania 22q11DS u pacjenta z SCZ może mieć znaczący wpływ na opiekę nad pacjentem, ponieważ niektóre cechy 22q11DS, zwłaszcza hipokalcemia, mogą komplikować leczenie pacjentów lekami przeciwpsychotycznymi, z których wiele obniża próg drgawkowy. Niski poziom wapnia zjonizowanego może znacznie zwiększyć to ryzyko.

COMT, kodujący enzym katecholaminokataboliczny katechol-O-metylotransferazę (COMT), mapuje region delecji 22q11DS. Locus ten wzbudził duże zainteresowanie ze względu na jego potencjalną rolę w regulacji transmisji synaptycznej pośredniczonej przez katecholaminy, szczególnie dopaminę. Pacjenci z 22q11DS, ponieważ są nosicielami tylko jednej kopii genu, powinni wykazywać mniejszą ekspresję enzymu COMT, co teoretycznie prowadzi do podwyższenia poziomu dopaminy, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia psychozy.

Lachman i wsp. (1996) opisali wspólny wariant funkcjonalny w COMT, określany jako val108/158met (rs4680), ponieważ wariant ten zmienia przewidywany aminokwas w pozycjach 158 lub 108 odpowiednio w formach enzymu związanych z błoną i rozpuszczalnych. Allelomorf zawierający metioninę jest niestabilny termicznie w temperaturach fizjologicznych, co skutkuje trzy- do czterokrotnym spadkiem aktywności enzymu (Lachman i in., 1996). Przeprowadzono wiele badań asocjacyjnych dotyczących SCZ i wariantu val158/108met. Wyniki tych badań są w najlepszym razie mieszane, z co najmniej ośmioma badaniami, w których twierdzi się, że istnieją dowody na związek SCZ z allelem val, ale tyle samo z wynikami negatywnymi, a jedno z powiązaniem z allelem met. Opublikowano kilka metaanaliz badających, czy allel val158/108met wiąże się z ryzykiem wystąpienia SCZ. Glatt i wsp. (2003) nie znaleźli dowodów na istnienie związku w badaniach kontrolnych przypadków i tylko słabe dowody w badaniach rodzinnych, natomiast Munafo i wsp. (2005) nie znaleźli dowodów na istnienie związku. Przyczyny tych niespójności obejmują: (1) stosunkowo niewielki rozmiar wielu badań, tak że moc wykrywania asocjacji była niska, zwłaszcza w świetle bardzo skromnych obserwowanych różnic w częstości alleli między przypadkami i kontrolami (∼ 5-8%); (2) istnieje znaczna populacyjna zmienność częstości alleli val158met, a więc ukryta struktura populacji (stratyfikacja etniczna) może zaciemniać niewielkie różnice między przypadkami a kontrolami.

Duża analiza asocjacyjna SCZ, w której znaleziono wysoce istotne dowody na asocjację pomiędzy specyficznymi haplotypami w COMT i SCZ (Shifman i in., 2002), została przeprowadzona w próbie osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego z Izraela. Badanie to wykazało, że chociaż istniał umiarkowany stopień związku między val158met a SCZ, główny związany haplotyp (G przy SNP rs737865, w intronie 1 COMT, i G przy rs165599 w regionie 3′) nie obejmował val158met. Tak więc dwa wspólne SNP, jeden upstream (rs737865), a drugi w regionie 3′-nieulegającym translacji (3′-UTR) (rs165599), były silniej związane z SCZ w tym badaniu niż val158met. Bray i wsp. (2003) stwierdzili, że haplotyp związany z SCZ opisany przez Shifman i wsp. (2002) jest związany ze zmniejszoną ekspresją COMT mRNA w ludzkim mózgu, nawet jeśli ten haplotyp zawiera allel val o wysokiej aktywności przy val158met. Obserwacja ta silnie sugeruje, że inne, jeszcze niezidentyfikowane funkcjonalne warianty COMT modulują ryzyko SCZ. Jednakże, inne badanie obejmujące największe pojedyncze badanie COMT (w tym prawie 1200 przypadków) nie znalazło dowodów na asocjację w żadnej z prób do locus val158met lub do któregokolwiek z markerów Shifmana lub haplotypów (Williams i in., 2005).

Analiza wzorów metylacji promotora napędzającego transkrypcję formy błonowej COMT (forma dominująca w mózgu), w mózgach pośmiertnych pochodzących od osób z grupy kontrolnej, pacjentów ze schizofrenią i pacjentów z chorobą dwubiegunową, wykazała hipometylację związaną z diagnozą, szczególnie w lewym płacie czołowym, regionie mózgu prawie na pewno zaangażowanym w wiele aspektów deficytów społecznych i poznawczych w SCZ (Abdolmaleky i in., 2006). Obserwacja ta sugeruje, że niektóre z niespójnych wyników analizy asocjacyjnej COMT mogą odzwierciedlać złożoność wynikającą z różnic w epigenetycznej regulacji ekspresji COMT. Co ciekawe, kiedy zbadano względne ilości mRNA, hipometylacja okazała się sprzyjać ekspresji allelomorfu val białka.

Leave a Comment

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *