U.S. Food and Drug Administration

Was ist Methylphenidat-Hydrochlorid mit verlängerter Wirkstofffreisetzung?

Methylphenidat-Hydrochlorid mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (ER) ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren. Concerta ist eine Marke von Methylphenidat-Hydrochlorid ER-Tabletten. Concerta wird von Janssen Pharmaceuticals, Inc. hergestellt und vermarktet.

Was sind die generischen Versionen von Concerta?

Zugelassene generische Versionen von Concerta werden von Mallinckrodt und UCB/Kremers Urban (früher Kudco) hergestellt. Janssen stellt auch ein zugelassenes Generikum von Concerta her, das von Actavis im Rahmen einer Lizenzvereinbarung vermarktet wird. Obwohl es von Actavis als Generikum und nicht unter dem Markennamen Concerta vermarktet wird, ist das Actavis-Medikament identisch mit Janssens Concerta.

Wann wurden die Generika von Mallinckrodt oder UCB/Kremers Urban von der FDA zugelassen?

Mallinckrodt erhielt am 28. Dezember 2012 die FDA-Zulassung für seinen abgekürzten Antrag auf ein neues Medikament (ANDA) für die Stärken 27, 36 und 54 Milligramm.

Kudco (jetzt UCB/Kremers Urban) erhielt die FDA-Zulassung seines ANDA am 9. Juli 2013 für die 18- und 27-Milligramm-Stärken und am 23. September 2013 für die 36- und 54-Milligramm-Stärken.

Wie können Patienten herausfinden, welche Firma ihr Methylphenidat-Hydrochlorid ER-Produkt hergestellt hat?

Wer Fragen oder Bedenken hat, wo sein Methylphenidat-Hydrochlorid ER-Produkt hergestellt wurde, sollte sich an die Apotheke wenden, in der das Rezept eingelöst wurde.

Wird das generische Methylphenidat-Hydrochlorid ER von Mallinckrodt oder UCB/Kremers Urban vom Markt genommen oder zurückgerufen?

Die FDA forderte, dass Mallinckrodt und Kudco (jetzt UCB/Kremers Urban) innerhalb von sechs Monaten die Bioäquivalenz ihrer Produkte unter Verwendung der revidierten Bioäquivalenzstandards bestätigen oder ihre Produkte freiwillig vom Markt nehmen. Die FDA änderte die Einstufung der therapeutischen Äquivalenz (TE) für die Produkte der beiden Unternehmen in Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (allgemein als “Orange Book” bezeichnet) von AB auf BX. Dies bedeutet, dass die Daten nicht ausreichen, um zu zeigen, dass die Produkte die gleiche therapeutische Wirkung wie Concerta (oder das von Actavis vermarktete zugelassene Generikum) haben. Ein Medikament mit einer BX-Einstufung ist immer noch zugelassen und kann verschrieben werden, wird aber in der Apotheke (oder von einem Apotheker) nicht automatisch als Ersatz für das Markenmedikament empfohlen.

Sind andere generische Versionen von Concerta Methylphenidat-Hydrochlorid ER auf dem Markt erhältlich?

Actavis vertreibt weiterhin eine autorisierte generische Version von Janssens Concerta im Rahmen einer Vereinbarung mit dem Markenhersteller. Dieses Produkt wird als “autorisiertes Generikum” bezeichnet, weil es von der Markenfirma hergestellt, aber als Generikum vermarktet wird. Das Generikum von Actavis ist mit dem Markenprodukt Concerta von Janssen identisch. Die FDA hat keine Probleme mit den Produkten von Actavis oder Janssen festgestellt.

Wirkt sich diese Maßnahme auch auf andere derzeit zugelassene Methylphenidat-Hydrochlorid-ER-Produkte (z.B. Ritalin LA) aus?

Nein. Diese Maßnahme bezieht sich nur auf Generika, die auf Concerta verweisen. Andere Methylphenidat-Hydrochlorid-ER-Produkte sind davon nicht betroffen.

Wie kam es zu den Bedenken der FDA, dass die Methylphenidat-Hydrochlorid ER-Tabletten von Mallinckrodt und Kudco (jetzt UCB/Kremers Urban) möglicherweise therapeutisch nicht gleichwertig sind?

Die FDA begann, Berichte über mangelnde Wirkung im Zusammenhang mit den generischen Methylphenidat-Hydrochlorid ER-Produkten von Mallinckrodt und Kudco (jetzt UCB/Kremers Urban) kurz nach der Erstzulassung der beiden Produkte im Dezember 2012 bzw. Juli 2013 zu erhalten. Zwischen Mai 2013 und Juni 2014 gingen in der Datenbank FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Berichte von Patienten ein, die eine unzureichende therapeutische Wirkung beschrieben. Es gab fast 200 Berichte über das Produkt von Mallinckrodt und über 100 Berichte über das Produkt von Kudco (jetzt UCB/Kremers Urban).

Obwohl die Gesamtzahl der Berichte über eine unzureichende Wirkung bei diesen beiden Produkten im Vergleich zur Gesamtverwendung der Produkte sehr gering ist, wertete die FDA die Gesamtzahl der Beschwerden für diese beiden Generika im Vergleich zu den Markenprodukten und den zugelassenen Generika aus und fand wesentlich mehr Beschwerden für die beiden Generika – was die FDA zu einer Untersuchung dieses Problems veranlasste.

Nachdem die FDA von den Problemen mit den Produkten erfuhr, führte das Office of Generic Drugs der FDA eine multidisziplinäre Überprüfung der Produkte durch, die Folgendes umfasste:

  • Eine Auswertung von Berichten über unerwünschte Ereignisse
  • Eine Überprüfung der Daten, die mit den ANDAs eingereicht wurden
  • Tests der Arzneimittelprodukte in FDA-Laboren, einschließlich Arzneimittelstabilitäts- und Auflösungstests zur Bestimmung der Freisetzungsrate und der Stabilität der beiden Methylphenidat-Isomere und ihrer Abbauprodukte
  • Breit angelegte interdisziplinäre Konsultationen mit FDA-Ärzten, Pharmazeuten, Chemikern und anderen Wissenschaftlern und Experten der Behörde, um die neuen Informationen zu diskutieren

Warum hat die FDA diese Bedenken nicht aufgedeckt, bevor sie diese Generika zugelassen hat?

Vor der Zulassung eines Generikums verlangt die FDA viele strenge Tests und Verfahren, zusätzlich zu den Bioäquivalenztests des Produkts gegen das gelistete Referenzmedikament (Markenmedikament), um sicherzustellen, dass das Generikum das Markenmedikament ersetzen kann. Der ursprüngliche Entwurf der Leitlinienempfehlungen für die Bioäquivalenzprüfung für dieses Produkt (veröffentlicht im September 2012) wurde unter Verwendung der besten zum Zeitpunkt der Herausgabe verfügbaren Informationen entwickelt. Dazu gehörte unter anderem eine umfassende Diskussion des Themas durch einen FDA-Beratungsausschuss am 13. April 2010.

Neben den Tests, die vor der Markteinführung durchgeführt werden, wertet die FDA nach der Zulassung regelmäßig und gründlich Berichte über angebliche Ungleichwertigkeit von Arzneimitteln aus, wie z. B. mangelnde Wirkung, wie in diesem Fall. In einigen Fällen können solche Berichte zu einer Neubewertung der Äquivalenz im Lichte neuer wissenschaftlicher Ansätze und Methoden führen, die nach der ursprünglichen Veröffentlichung des Entwurfs der Leitlinie entwickelt wurden.

Mallinckrodt und Kudco (jetzt UCB/Kremers Urban) legten Daten vor, die den Zulassungsstandards der FDA zum Zeitpunkt der Zulassung entsprachen und mit dem besten Verständnis der FDA für den Nachweis der Bioäquivalenz zu Concerta übereinstimmten. Die Daten zeigten, dass die Methylphenidat-Hydrochlorid ER-Produkte bioäquivalent zu Concerta sind, basierend auf dem damaligen Verständnis der FDA, wie die Pharmakokinetik von Concerta zur therapeutischen Wirksamkeit beiträgt.

Gibt es bei anderen Generika von ADHS-Medikamenten auf dem Markt ähnliche Bedenken?

Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine Hinweise darauf, dass andere Generika dieser Klasse ähnliche Bedenken hervorrufen. Die FDA wird ihre Überwachung aller Generika und aller auf dem Markt befindlichen Produkte fortsetzen und begrüßt jede Information aus der Öffentlichkeit über die Leistung der Medikamente und etwaige unerwünschte Wirkungen.

Wird das generische Methylphenidat-Hydrochlorid ER von Mallinckrodt oder UCB/Kremers Urban (ehemals Kudco) während des Zulassungsentzugsverfahrens vom Markt genommen oder zurückgerufen?

Die FDA schlägt vor, die Zulassung für die Produkte von Mallinckrodt und UCB/Kremers zu entziehen, weil die Sponsoren nicht nachgewiesen haben, dass ihre Produkte gemäß den überarbeiteten Empfehlungen im Entwurf des Leitfadens für die Industrie bioäquivalent zu Concerta sind.

Während das Entzugsverfahren läuft, sind die Produkte von Mallinckrodt und Kremers weiterhin zugelassen und können verschrieben werden, werden aber nicht als automatisch austauschbar mit Concerta empfohlen. Wenn die FDA die Zulassung eines Produkts zurückzieht, kann es nicht mehr vermarktet werden. Die FDA hat kürzlich eine generische Version von Concerta zugelassen, die von Mylan Pharmaceuticals gesponsert wird.

Wird die FDA generische Methylphenidat-Hydrochlorid ER-Produkte weiter untersuchen?

Die FDA und die Interessengruppen haben die Untersuchung von generischen Methylphenidat-Hydrochlorid ER-Tabletten als eine Priorität identifiziert. Im Rahmen der “Generic Drug User Fee Amendments of 2012 regulatory science initiative” hat die FDA zwei Studien in Auftrag gegeben: eine Bioäquivalenzstudie an gesunden erwachsenen Probanden zur Untersuchung des Mallinckrodt-Produkts, die im Oktober 2014 begonnen wurde und inzwischen abgeschlossen ist, und eine pharmakokinetische und pharmakodynamische Studie an Kindern mit ADHS, die im Oktober 2014 begonnen wurde und bis September 2017 abgeschlossen sein soll. In der abgeschlossenen Bioäquivalenzstudie wurde festgestellt, dass das Mallinckrodt-Produkt die Bioäquivalenzkriterien im Vergleich zu Concerta nicht erfüllt.

Schreib einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.